KRAS G12C è una mutazione che si verifica in circa il 3-4% dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico. La monoterapia con inibitori di KRAS G12C ha prodotto solo un’efficacia modesta.
La combinazione dell’inibitore di KRAS G12C Sotorasib ( Lumakras ) con Panitumumab ( Vectibix ), un inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ), può rappresentare una strategia efficace.
In uno studio di fase 3, multicentrico, in aperto, randomizzato, sono stati assegnati pazienti con tumore del colorettale metastatico chemiorefrattario con KRAS G12C mutato che non avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di KRAS G12C a ricevere Sotorasib alla dose di 960 mg una volta al giorno più Panitumumab ( 53 pazienti ), Sotorasib alla dose di 240 mg una volta al giorno più Panitumumab ( 53 pazienti ), o Trifluridina - Tipiracil o Regorafenib a scelta dello sperimentatore ( terapia standard; 54 pazienti ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1.
Gli endpoint secondari chiave erano la sopravvivenza globale ( OS ) e la risposta obiettiva ( ORR ).
Dopo un follow-up mediano di 7.8 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5.6 mesi e 3.9 mesi nei gruppi Sotorasib - Panitumumab 960 mg e Sotorasib - Panitumumab 240 mg, rispettivamente, rispetto a 2.2 mesi nel gruppo con terapia standard.
L’hazard ratio ( HR ) per la progressione della malattia o il decesso nel gruppo Sotorasib - Panitumumab da 960 mg rispetto al gruppo con terapia standard è stato 0.49 ( P=0.006 ) e l’hazard ratio nel gruppo Sotorasib - Panitumumab da 240 mg è stato 0.58 ( P=0.03 ).
I dati sulla sopravvivenza globale stanno maturando.
La risposta obiettiva è stata del 26.4%, 5.7% e 0% nel gruppo Sotorasib-Panitumumab da 960 mg, nel gruppo Sotorasib-Panitumumab da 240 mg e nel gruppo terapia standard, rispettivamente.
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati rispettivamente nel 35.8%, 30.2% e 43.1% dei pazienti.
Gli effetti tossici legati alla pelle e l’ipomagnesiemia sono stati gli eventi avversi più comuni osservati con la combinazione Sotorasib e Panitumumab.
In questo studio di fase 3 su un inibitore di KRAS G12C più un inibitore di EGFR nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico chemiofrattario, entrambe le dosi di Sotorasib in combinazione con Panitumumab hanno portato a una sopravvivenza libera da progressione più lunga rispetto al trattamento standard.
Gli effetti tossici sono stati quelli attesi per entrambi gli agenti presi singolarmente e hanno comportato poche interruzioni del trattamento. ( Xagena2023 )
Fakih MG et al, N Engl J Med 2023; 389: 2125-2139
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