Gli inibitori della poli-ADP-ribosio polimerasi ( PARP ) hanno attività antitumorale contro i tumori della prostata metastatici resistenti alla castrazione con alterazioni della risposta al danno del DNA ( DDR ) nei geni coinvolti direttamente o indirettamente nella riparazione della ricombinazione omologa ( HRR ).
È stato valutato l'inibitore di PARP Talazoparib ( Talzenna ) nei tumori della prostata metastatici resistenti alla castrazione con alterazioni DDR-HRR.
Nello studio di fase 2 in aperto TALAPRO-1, i partecipanti sono stati reclutati da 43 ospedali, centri oncologici e centri medici in Australia, Austria, Belgio, Brasile, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Spagna, Corea del Sud, Regno Unito e Stati Uniti.
I pazienti erano eleggibili se erano uomini di età pari o superiore a 18 anni con tumori della prostata progressivi, metastatici, resistenti alla castrazione con istologia di adenocarcinoma, malattia misurabile dei tessuti molli ( secondo i criteri RECIST versione 1.1 ), un ECOG performance status di 0-2, alterazioni del gene DDR-HRR segnalate come sensibilizzanti gli inibitori di PARP ( cioè ATM , ATR , BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C ), avevano ricevuto uno o due regimi chemioterapici a base di taxani per la malattia metastatica e avevano progredito con Enzalutamide o Abiraterone, o entrambi, per i tumori della prostata metastatici resistenti alla castrazione.
Ai pazienti idonei è stato somministrato Talazoparib orale ( 1 mg al giorno oppure 0.75 mg al giorno nei pazienti con insufficienza renale moderata ) fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, decisione dello sperimentatore, revoca del consenso o morte.
L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva confermato, definito come la migliore risposta complessiva dei tessuti molli pari a risposta completa o parziale secondo RECIST 1.1, da parte di una revisione centrale indipendente in cieco.
L'endpoint primario è stato valutato nei pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio, avevano una malattia misurabile dei tessuti molli, e avevano un'alterazione genica in uno dei geni DDR-HRR predefiniti.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2017 e il 2020 sono stati arruolati 128 pazienti, di cui 127 hanno ricevuto almeno una dose di Talazoparib ( popolazione di sicurezza ) e 104 avevano una malattia misurabile dei tessuti molli ( popolazione con attività antitumorale ).
Dopo un follow-up mediano di 16.4 mesi, il tasso di risposta obiettiva è stato del 29.8% ( 31 su 104 pazienti ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni emersi dal trattamento sono stati anemia ( 39 su 127 pazienti, 31% ), trombocitopenia ( 11, 9% ) e neutropenia ( 10, 8% ).
Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento sono stati riportati in 43 pazienti ( 34% ).
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Talazoparib ha mostrato un'attività antitumorale duratura negli uomini con carcinoma della prostata metastatico avanzato resistente alla castrazione con alterazioni del gene DDR-HRR che erano stati pesantemente pretrattati.
Il favorevole profilo rischio-beneficio supporta lo studio di Talazoparib in studi clinici randomizzati più ampi, includendo pazienti con alterazioni non-BRCA. ( Xagena2021 )
de Bono JS et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1250-1264
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