La co-inibizione di PARP ( poli-ADP-ribosio polimerasi ) e dell'attività di AR ( recettore degli androgeni ) potrebbe comportare un'efficacia antitumorale indipendentemente dalle alterazioni dei geni di riparazione del danno al DNA coinvolti nella riparazione della ricombinazione omologa ( HRR ).
Uno studio ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di Talazoparib ( Talzenna ), un inibitore di PARP, più Enzalutamide ( Xtandi ), un bloccante dei recettori degli androgeni, rispetto a Enzalutamide da sola nei pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ).
TALAPRO-2 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 di Talazoparib più Enzalutamide rispetto a placebo più Enzalutamide come terapia di prima linea negli uomini ( età maggiore o uguale a 18 anni, 20 anni o più in Giappone ) con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione asintomatico o lievemente sintomatico in trattamento con terapia di deprivazione androgenica.
Sono stati arruolati pazienti provenienti da 223 ospedali, centri oncologici e centri medici in 26 Paesi del Nord America, Europa, Israele, Sud America, Sud Africa e nella regione Asia-Pacifico.
I pazienti sono stati valutati in modo prospettico per le alterazioni del gene HRR nel tessuto tumorale e assegnati in modo casuale a Talazoparib 0.5 mg o placebo, più Enzalutamide 160 mg, somministrati per via orale una volta al giorno.
La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di alterazione del gene HRR ( carente versus non-carente o sconosciuto ) e al precedente trattamento con terapia di prolungamento della vita ( Docetaxel o Abiraterone, o entrambi: sì versus no ) nel contesto sensibile alla castrazione.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS ) mediante revisione centrale indipendente in cieco, valutata nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
TNel periodo 2019-2020, 805 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale ( 402 al gruppo Talazoparib e 403 al gruppo placebo ).
Il follow-up mediano per la sopravvivenza rPFS è stato di 24.9 mesi per il gruppo Talazoparib e di 24.6 mesi per il gruppo placebo.
All'analisi primaria pianificata, la sopravvivenza libera da progressione radiografica mediana non è stata raggiunta per Talazoparib più Enzalutamide ed è stata di 21.9 mesi per placebo più Enzalutamide ( hazard ratio, HR=0.63; P minore di 0.0001 ).
Nel gruppo Talazoparib, gli eventi avversi più comuni emersi dal trattamento sono stati: anemia, neutropenia e affaticamento; l'evento più comune di grado 3-4 è stata l'anemia ( 185 pazienti su 398, 46% ), che è migliorata dopo la riduzione della dose, e solo 33 pazienti su 398 ( 8% ) hanno interrotto Talazoparib a causa dell'anemia.
Decessi correlati al trattamento si sono verificati in nessun paziente nel gruppo Talazoparib e in 2 pazienti ( inferiore a 1% ) nel gruppo placebo.
Talazoparib più Enzalutamide ha prodotto un miglioramento clinicamente significativo e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione radiografica rispetto allo standard di cura Enzalutamide come trattamento di prima linea per i pazienti con tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione.
I dati finali sulla sopravvivenza globale e un ulteriore follow-up sulla sicurezza a lungo termine chiariranno ulteriormente il beneficio clinico della combinazione di trattamenti nei pazienti con e senza alterazioni del gene HRR tumorale. ( Xagena2023 )
Agarwal N et al, Lancet 2023; 402: 291-303
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