Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) è un coniugato anticorpo-farmaco costituito da un anticorpo anti-HER2 ( recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide umano ), un linker clivabile basato su tetrapeptide e un inibitore citotossico della topoisomerasi I.
Il farmaco può avere efficacia nei pazienti con tumore gastrico avanzato HER2 positivo.
In uno studio di fase 2 in aperto, randomizzato, è stato valutato Trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia nei pazienti con tumore gastrico avanzato HER2 positivo.
I pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo confermato che erano progrediti mentre stavano ricevendo almeno due precedenti terapie, incluso Trastuzumab, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Trastuzumab deruxtecan 6.4 mg per kg di peso corporeo ogni 3 settimane o chemioterapia a scelta del medico.
L'endpoint primario era la risposta obiettiva, secondo la revisione centrale indipendente. Gli endpoint secondari includevano sopravvivenza globale, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione, risposta confermata ( risposta persistente per 4 settimane e oltre ) e sicurezza.
Dei 187 pazienti trattati, 125 hanno ricevuto Trastuzumab deruxtecan e 62 chemioterapia ( 55 hanno ricevuto Irinotecan e 7 Paclitaxel ).
Una risposta obiettiva è stata riportata nel 51% dei pazienti nel gruppo Trastuzumab deruxtecan, rispetto al 14% di quelli nel gruppo con chemioterapia a scelta del medico ( P minore di 0.001 ).
La sopravvivenza globale è stata più lunga con Trastuzumab deruxtecan che con la chemioterapia ( mediana, 12.5 vs 8.4 mesi; hazard ratio per morte, HR=0.59; P=0.01, che ha superato il limite di interruzione prespecificato di O'Brien-Fleming pari a 0.0202 sulla base del numero di decessi ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati una riduzione della conta dei neutrofili ( 51% nel gruppo Trastuzumab deruxtecan e 24% nel gruppo di chemioterapia a scelta del medico ), anemia ( rispettivamente 38% e 23% ) e una riduzione della conta dei globuli bianchi ( 21% e 11% ).
In totale 12 pazienti hanno presentato malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale correlata a Trastuzumab deruxtecan ( grado 1 o 2 in 9 pazienti e grado 3 o 4 in 3 ), come giudicato da un Comitato indipendente.
Un decesso per il farmaco ( dovuto a polmonite ) è stato osservato nel gruppo Trastuzumab deruxtecan; nessuna morte correlata al farmaco si è verificata nel gruppo di chemioterapia scelta dal medico.
La terapia con Trastuzumab deruxtecan ha portato a significativi miglioramenti nella risposta e nella sopravvivenza globale, rispetto alle terapie standard, tra i pazienti con tumore gastrico HER2 positivo.
La mielosoppressione e la malattia polmonare interstiziale erano importanti effetti tossici. ( Xagena2020 )
Shitara K et al, N Engl J Med 2020; 382: 2419-2430
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